【杉宝解读】NAD+可保护神经元,对抗多种神经退行性疾病
【原文标题】EffectsofNAD+inCaenorhabditiselegansModelsofNeuronalDamage
【标题翻译】NAD+在秀丽隐杆线虫神经元损伤模型中的作用
【文献作者】YuriLee,HyeseonJeong,KyungHwanPark,KyungWonKim
【发布杂志】Biomolecules
【发布时间】2020.07
【影响因子】4.082
【文献解读】
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)存在于所有活细胞中,并在许多基本生物学过程中发挥重要作用,例如代谢、细胞信号传导、基因表达和DNA修复。NAD+可以从NAD+的前体产生,其中包括烟酸(NA)、烟酰胺(NAM)、烟酰胺单核苷酸(NMN)和烟酰胺核糖核苷(NR)。这四种化合物为维生素B3或其衍生物,可以从饮食中摄取。研究表明,NAD+的生物合成具有保护神经元免受损伤的作用。
(注:图片摘自网络)
根据有害刺激的持续时间,损伤的类型可分为急性(短期)和慢性(长期)损伤。慢性神经元损伤可导致轴突变性和兴奋性毒性,其中神经元兴奋性毒性常常诱导神经递质谷氨酸的过量释放,并且触发轴突退化和神经元死亡。神经元兴奋性毒性是包括亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病和帕金森病在内的几种神经退行性疾病的致病因素。
亨廷顿舞蹈病是一种遗传性神经疾病,可导致神经元进行性变性,表现在身体运动不协调、心智衰退。在线虫模型中发现,使用沉默信息调节因子SIRT1的激活剂或使SIRT1表达上调可以减轻轴突变性,恢复轴突形态。由于NAD+是SIRT1发挥活性的必需底物,因此NAD+含量的增加也会激活SIRT1,用于亨廷顿舞蹈病的治疗。
(注:图片摘自网络)
阿尔兹海默病是老年人中最常见的神经退行性疾病。通过过量表达β-淀粉样蛋白或tau蛋白建立线虫的阿尔兹海默病模型。NAD+前体之一NR可降低β-淀粉样蛋白的毒性,而通过补充另一种NAD+前体NMN进行线粒体刺激可逆转阿尔兹海默病线虫模型的记忆障碍。线粒体的增强还消除了人类神经元中与阿尔兹海默病有关的tau过度磷酸化,并逆转了转基因tau小鼠的记忆障碍。
帕金森病是一种成人发作的神经系统运动障碍,多巴胺能神经元会逐渐退化。帕金森病的特征是α-突触核蛋白在路易体内积聚。在帕金森病模型中,α-突触核蛋白的表达引起多巴胺能神经元的丧失、多巴胺依赖性行为的缺乏和多巴胺水平的降低。暴露于重金属,如甲基汞或过量的锰,也会导致帕金森病。暴露于甲基汞或锰会导致细胞氧化应激、线粒体功能障碍和NAD+的耗竭。主要原因是高水平的活性氧会诱导DNA损伤,进而触发DNA损伤反应蛋白PARP的活性,这会加剧NAD+的消耗。有趣的是,补充NAD+的预处理可以减少甲基汞诱导的氧化应激、多巴胺能毒性和行为缺陷。
(注:图片摘自网络)
【文献总结】
NAD+是介导所有活细胞中众多生物学过程的重要辅助因子。多种NAD+生物合成酶和NAD+消耗酶参与神经保护和轴突再生。研究发现,NAD+及其前体具有对兴奋性毒性和轴突变性的神经保护作用。因此,NAD+水平的调节可能是对抗许多神经退行性疾病以及神经毒素诱导的和外伤性神经元损害的有前途的治疗策略。
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【延伸阅读】
轴突:亦称“轴索”,是从神经元发出的一条突起。轴突的主要作用是传导由神经元胞体发生的兴奋冲动,并将冲动传递到另外神经元上或传递到肌肉和腺细胞的效应器上。
【文献节选】
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