【杉宝解读】NAD +的从头合成途径受损会导致急性肾损伤
【原文标题】DenovoNAD+biosyntheticimpairmentinacutekidneyinjuryinhumans
【标题翻译】人类急性肾损伤中的从头开始NAD+生物合成受损
【文献作者】AliPoyanMehr,MeiTTran,KennethMRalto,DavidELeaf,VaughanWashco,JosephMessmer,AdamLerner,AjayKher,StevenHKim,CharbelCKhoury,ShoshanaJHerzig,MaryETrovato,NoemieSimon-Tillaux,MatthewRLynch,RaviIThadhani,ClaryBClish,KamalRKhabbaz,EugenePRhee,SushrutSWaikar,AndersHBerg,SamirMParikh
【发布杂志】NATUREMEDICINE
【发布时间】2018.8
【影响因子】36.13
【文献解读】
急性肾损伤(注:摘自网络)
有研究者在实验过程中发现,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)可以明显延长实验动物的生命,这引起了人们对NAD+的广泛关注,开始猜测其对人类的健康到底有着怎样的影响。近年来,NAD+的代谢已经逐渐成为多种疾病的治疗靶点,包括由饮食引起的肥胖症、神经元变性和青光眼等,已经确定的一点是维持体内NAD+的水平可以防止与年龄有关的健康问题,甚至可以延长寿命。相反,NAD+严重缺乏的患者容易出现一系列与年龄有关的并发症,其中一种可能致命的并发症是急性肾损伤(AKI),它在住院的成年人中发病率高达3-10%,并且到今天为止仍旧缺乏特异的的治疗方法。
NAD+的生物合成途径(注:摘自文献)
体内的NAD+可以通过不同的途径来合成,而具体由哪条途径来合成是由饮食中摄入的前体物质决定的,所谓的前体物质就是可以生成NAD+的物质。现在已经确定了NAD+生物合成的3条途径:一是以色氨酸为前体的从头开始途径;二是以烟酰胺(NAM)为前体的“挽救”途径;三是以烟酸(NA)或烟酰胺核糖苷(NR)为前体的合成途径。虽然“挽救”途径被认为是NAD+合成最主要的途径,而从头开始途径被认为是NAD+合成的次要贡献者,但研究表明NAD+从头合成途径受损时会表现出严重的肾脏异常,这确定了人类发育过程中NAD+从头合成途径的关键作用。
喹啉酸磷酸核糖基转移酶(QPRT)是NAD+从头合成途径的限速酶,本研究通过小鼠局部肾损伤模型结合代谢组学分析筛选出了与AKI相关的代谢变化,发现此时肾脏的NAD+下降,喹啉酸上升,QPRT下降。随后研究者又采用了基因编辑的办法获得了QPRT+/-小鼠,以模仿QPRT下降这一获得性缺陷,发现QPRT的下降导致了肾脏中NAD+的下降,并且升高了尿中的喹啉酸盐,加剧了小鼠对AKI的敏感性,也就是小鼠患AKI的风险增加。以上结果表明QPRT可以保护肾脏的NAD+,并介导机体对AKI的抵抗力。另外,代谢组学提示尿喹啉/色氨酸比值(uQ/T)的升高是QPRT降低的指标,uQ/T升高可以预测AKI患者的危重情况和其他不良后果。
本研究表明,AKI对患者来说可能是致命的,NAD+的从头合成途径在AKI期间受到损害,并且增加NAD+对于缓解AKI症状是明显有效的。另外,NAD+从头合成途径中的限速酶QPRT可以维持肾脏内NAD+的水平,并且可以介导机体对AKI的抵抗力。
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