【杉寶解讀】NAD +的從頭合成途徑受損會導致急性腎損傷
【原文標題】DenovoNAD+biosyntheticimpairmentinacutekidneyinjuryinhumans
【標題翻譯】人類急性腎損傷中的從頭開始NAD+生物合成受損
【文獻作者】AliPoyanMehr,MeiTTran,KennethMRalto,DavidELeaf,VaughanWashco,JosephMessmer,AdamLerner,AjayKher,StevenHKim,CharbelCKhoury,ShoshanaJHerzig,MaryETrovato,NoemieSimon-Tillaux,MatthewRLynch,RaviIThadhani,ClaryBClish,KamalRKhabbaz,EugenePRhee,SushrutSWaikar,AndersHBerg,SamirMParikh
【發佈雜誌】NATUREMEDICINE
【發佈時間】2018.8
【影響因子】36.13
【文獻解讀】
急性腎損傷(注:摘自網絡)
有研究者在實驗過程中發現,煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)可以明顯延長實驗動物的生命,這引起了人們對NAD+的廣泛關注,開始猜測其對人類的健康到底有着怎樣的影響。近年來,NAD+的代謝已經逐漸成為多種疾病的治療靶點,包括由飲食引起的肥胖症、神經元變性和青光眼等,已經確定的一點是維持體內NAD+的水平可以防止與年齡有關的健康問題,甚至可以延長壽命。相反,NAD+嚴重缺乏的患者容易出現一系列與年齡有關的併發症,其中一種可能致命的併發症是急性腎損傷(AKI),它在住院的成年人中發病率高達3-10%,並且到今天為止仍舊缺乏特異的的治療方法。
NAD+的生物合成途徑(注:摘自文獻)
體內的NAD+可以通過不同的途徑來合成,而具體由哪條途徑來合成是由飲食中攝入的前體物質決定的,所謂的前體物質就是可以生成NAD+的物質。現在已經確定了NAD+生物合成的3條途徑:一是以色氨酸為前體的從頭開始途徑;二是以煙酰胺(NAM)為前體的“挽救”途徑;三是以煙酸(NA)或煙酰胺核糖苷(NR)為前體的合成途徑。雖然“挽救”途徑被認為是NAD+合成最主要的途徑,而從頭開始途徑被認為是NAD+合成的次要貢獻者,但研究表明NAD+從頭合成途徑受損時會表現出嚴重的腎臟異常,這確定了人類發育過程中NAD+從頭合成途徑的關鍵作用。
喹啉酸磷酸核糖基轉移酶(QPRT)是NAD+從頭合成途徑的限速酶,本研究通過小鼠局部腎損傷模型結合代謝組學分析篩選出了與AKI相關的代謝變化,發現此時腎臟的NAD+下降,喹啉酸上升,QPRT下降。隨後研究者又採用了基因編輯的辦法獲得了QPRT+/-小鼠,以模仿QPRT下降這一獲得性缺陷,發現QPRT的下降導致了腎臟中NAD+的下降,並且升高了尿中的喹啉酸鹽,加劇了小鼠對AKI的敏感性,也就是小鼠患AKI的風險增加。以上結果表明QPRT可以保護腎臟的NAD+,並介導機體對AKI的抵抗力。另外,代謝組學提示尿喹啉/色氨酸比值(uQ/T)的升高是QPRT降低的指標,uQ/T升高可以預測AKI患者的危重情況和其他不良後果。
本研究表明,AKI對患者來説可能是致命的,NAD+的從頭合成途徑在AKI期間受到損害,並且增加NAD+對於緩解AKI症狀是明顯有效的。另外,NAD+從頭合成途徑中的限速酶QPRT可以維持腎臟內NAD+的水平,並且可以介導機體對AKI的抵抗力。
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