【杉寶解讀】補充NMN,或能有效改善阿爾茨海默氏症
【原文標題】NicotinamidemononucleotideinhibitsJNKactivationtoreverseAlzheimerdisease
【標題翻譯】煙酰胺單核苷酸通過抑制JNK信號通路的激活來改善阿爾茲海默症
【文獻作者】ZhiwenYao,WenhaoYang,ZhiqiangGao,PengJia
【發佈雜誌】NeuroscienceLetters
【發佈時間】2017.04
【影響因子】2.173
【文獻解讀】
阿爾茨海默症(Alzheimerdisease;AD)俗稱“老年痴呆症”,是一種常見的神經退行性疾病,大多數患者都是在65歲以後發病。大熱的電視劇《都挺好》,晚年的蘇大強就是阿爾茲海默症的典型人物。記憶障礙、失語、認知障礙、執行功能障礙、視覺空間技能損害、人格和行為改變、全面性痴呆等。臨牀表現為因其對大腦造成的不可逆性傷害和對生活造成的嚴重困擾,成為了當今科學界舉力攻克的重要目標。
對阿爾茲海默症患者的腦部進行研究發現,患者大腦中含有高濃度的澱粉樣斑塊(amyloidplaques),這種斑塊就是Aβ澱粉樣蛋白(amyloidβ-protein),這類蛋白對神經元細胞具有毒性,能夠損傷神經元細胞內部的線粒體,導致鈣離子內流,引發神經炎症,從而嚴重影響神經元的正常生理功能。NAD+對腦代謝至關重要,並可能影響記憶和學習。煙酰胺單核苷酸(NMN)是NAD+的重要前體,是在煙酰胺磷酸核糖基轉移酶(NAMPT)反應期間產生的。NMN因其對線粒體與Aβ澱粉樣蛋白低聚物的調節作用因而對治療阿爾茲海默症具有非常積極的影響。
c-JunN-末端激酶(JNKs)是一個蛋白激酶家族,在應激信號通路中起核心作用,這些通路涉及到基因表達、神經可塑性、再生、細胞死亡和細胞衰老的調節。JNK的激活被認為是調節凋亡信號通路的關鍵元素。JNK的激活會促進神經退行性疾病,包括阿爾茨海默病(AD)相關的病理性細胞死亡。大量的研究報道了轉基因AD小鼠模型和AD病人中存在JNK活性異常增加的現象。
一項研究旨在找出NMN在阿爾茲海默轉基因模型小鼠中的潛在治療作用及其潛在機制。研究發現,與對照組小鼠相比,NMN在認知功能障礙的行為測量中產生了實質性的改善。此外,NMN治療顯著降低了轉基因AD小鼠的Aβ澱粉樣蛋白生成,使澱粉樣蛋白斑塊減小,改善了突觸缺損及炎症反應。從機制上講,NMN有效地控制了JNK的激活。此外,NMN通過介導模型小鼠澱粉樣前體蛋白(APP)裂解分泌酶的表達,有效地促進了APP的產生並抑制了Aβ澱粉樣蛋白。
本研究提供了必要的臨牀前證據,證明NMN可以逆轉認知缺陷,至少部分通過抑制JNK激活來發揮作用。根據該項研究的發現,NMN可能成為AD疾病修飾治療的新靶點。
【文獻總結】
澱粉樣β(Aβ)低聚物是阿爾茨海默氏病(AD)治療中的主要神經毒性藥物。補充煙酰胺單核苷酸(NMN)在試驗中能有效改善AD模型鼠的認知障礙,並有助於減少Aβ的產生,改善突觸缺損及炎症反應。從機制上講,在轉基因AD小鼠模型和AD病人中存在JNK活性異常增加的現象,NMN可以有效地控制JNK的異常激活。
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【延伸閲讀】
APPswe/PS1dE9轉基因小鼠:是近年培育的一種新型APP/PS1轉基因小鼠模型,其中APPswe是指將APP末端序列的595、596位點的Lys和Met分別被Asn和Leu取代,PS1dE9則是家族性阿爾茲海默疾病中發現的早老素(presenilin,PS)1基因的第9個外顯子(dE9)缺失突變。
NAMPT:nicotinamidephosphoribosyltransferase,煙酰胺磷酸核糖轉移酶,又稱為內臟脂肪素(visfatin)和前B細胞克隆增強因子(pre-Bcellenhancingfactor,PBEF),是NAD補救合成途徑中的限速酶。Nampt通過調節細胞內NAD水平間接調控NAD依賴蛋白的活性,如組蛋白去乙酰化酶家族成員Sirtuins和多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)。(nicotinamidephosphoribosyltransferase,Nampt)又稱為內臟脂肪素(visfatin)和前B細胞克隆增強因子(pre-Bcellenhancingfactor,PBEF),是NAD補救合成途徑中的限速酶。
【文獻節選】
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